曙光!干细胞疗法为广大肝病患者带来新希望!

时间:2019-07-10 18:45 作者:美亚生物 点击:

近年来干细胞研究越来越受到关注,干细胞可用于许多疾病,包括神经系统疾病、糖尿病、肾脏、肝脏疾病甚至癌症等的治疗。已有大量干细胞应用于肝病治疗的研究报道,尤其在针对急性肝损伤、肝炎、酒精肝、肝硬化、肝衰竭等都有良好的疗效。

 

 

中国肝病的流行性病学‍

 

在2018年中华医学会肝病学分会学术会议上,专家指出全国现有4亿肝病患者,病毒性肝炎占9600万例,非酒精性脂肪性肝病2亿例,酒精性肝病6000万例,其他肝病3700万例,肝病在我国是一个严重的公共卫生问题

 

 

病毒性肝炎呈世界流行,严重危害人类健康,阻碍社会经济的发展。据统计,全球每年有近140万人死于病毒性肝炎。我国是病毒性肝炎的高流行区,近20年来,死亡率一直居于我国法定传染病报告的前列。

 

2011-2018年中国病毒性肝炎发病数及死亡数

数据来源:中国疾病预防控制中心

 

2017-2018年中国病毒性肝炎单月发病数及死亡数

数据来源:中国疾病预防控制中心

 

 

肝脏功能

 

肝脏是维持体内合成与分解代谢、解毒、胆汁分泌、免疫及激素调节等功能稳定的重要器官。各种原因导致的肝硬化、肝癌等终末期肝病内科保守治疗疗效均欠佳,病情常不能逆转,病死率极高,但医学界至今仍未找到确切有效的治疗方法。

 

异体肝脏移植是目前治疗终末期肝病的最有效手段,移植后长期生存率可达70%~85%[2] 。但是,有限的肝脏供体远远不能满足临床需求,据报道,等待肝移植的患者在等待期病死率达15%。

 

目前针对肝功能衰竭的其他治疗方法有通过膜滤或树脂交换作用的体外人工肝、体外应用同种或异种肝细胞的生物人工肝,以及体内肝细胞移植等。近年来,肝细胞移植作为改善肝功能、桥接肝移植的治疗方法已越来越被人们所认识,已有实验研究和小规模临床实践开展。我们在极限肝切除动物实验中也证实骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)分化来源的肝细胞移植可以降低死亡率,改善肝功能。[3]

 

近年来,随着分子生物学和细胞生物工程技术的发展,干细胞技术的深入发展给众多疾病的治疗尤其是终末期肝病的治疗提供了新思路及新疗法,在再生医学开创了一个新领域,有着诱人的前景。目前骨髓干细胞,尤其是骨髓间充质干细胞作为较理想的细胞和基因移植治疗的种子细胞,其研究备受关注。

 

 

干细胞的作用原理‍

 

干细胞是一类具有无限自我更新和定向分化能力的多潜能细胞,是一类未分化的原始细胞。干细胞控制和维持细胞的再生,在一定的条件下,可以分化成机体内任何类型的组织和器官,实现机体的内部建构和自我康复。

 

干细胞疗法的作用原理:(1)干细胞具有干细胞能分化为肝细胞,替代纤维化的肝细胞,再生肝细胞能维持正常代谢功能;(2)干细胞分泌细胞因子,减少细胞外基质和胶原生成、促进胶原降解,修复肝受损的部位;(3)抑制炎症反应,上调Treg细胞,调节免疫功能。

 

肝脏干细胞是能够参与肝细胞的再生和损伤修复,同时具有干细胞特质的细胞的总称。根据其起源分为肝源性肝干细胞和非肝源性肝干细胞。

 

图2 可用于治疗终末期肝病的移植干细胞来源

MSC: 间充质干细胞;HSC: hematopoietic stem cells, 造血干细胞;ESC: 胚胎干细胞;PESC: 胰腺上皮干细胞;UCBSC: 脐带血干细胞;OC: 卵圆细胞

 

 

 

2005-2016年关于干细胞治疗肝病的临床研究高达40项,用于肝硬化时有一定的疗效。

 

临床试验应用骨髓MSC治疗肝病的临床实验近两年来已有小量病例报道。Terai 等选择9例肝硬化患者抽取其自体骨髓,将未分选的单个核细胞经外周静脉回输,发现在24 周的观察期内,患者血浆白蛋白、总蛋白水平提高[5]

 

临床试验Lyra分离骨髓单个核细胞自体回输10例慢性肝病患者,发现患者血清总胆红素下降,白蛋白升高[7]。在一组非双盲随机对照临床实验中,30例患者被随机分为细胞治疗组和安慰剂组,细胞治疗组采用自体回输骨髓单个核细胞。90d的随访观察发现,治疗组较安慰剂组白蛋白水平升高,Child-Pugh 评分下降,提示骨髓干细胞治疗明显有益于晚期肝硬化患者[8]。

 

临床试验17例失代偿期肝炎肝硬化患者,用自体骨髓间充质干细胞经肝动脉移植治疗,结果至第4周,16例患者乏力改善,14例患者食欲增加;随访至1年,12例患者腹水减少或者消失,术后无严重不良反应及严重并发症。术后8周肝功能ALT、AST明显下降。术后12周ALB、CHE明显升高,PT、PTA、FIB 12周时明显改善;术后6个月门静脉直径、脾静脉直径、脾脏大小术后较术前明显缩小[9] 

 

临床试验将18只SD大鼠随机分为3组,对照组、模型组和移植组,模型组和移植组应用四氯化碳诱导建立大鼠肝纤维化模型,造模后移植组大鼠经尾静脉缓慢注入1mL骨髓间充质干细胞(5×105个),模型组经尾静脉注入等量的生理盐水;对照组大鼠不予任何处理。移植治疗后4周,检测各组大鼠肝纤维化、肝功能指标,观察大鼠肝脏病理组织学变化[10]

 

结果与结论:①对照组肝脏组织结构正常;模型组肝脏组织内门管区见纤维组织增生,有炎症细胞浸润,肝细胞空泡变性,排列紊乱,组织结构破坏;移植组肝脏组织破坏介于正常组和模型组之间。②移植组肝纤维化指标血清透明质酸酶、血清Ⅳ型胶原、血清Ⅲ型前胶原水平均明显低于模型组(P< 0.05);移植组肝功能指标血清谷丙转氨酶、血清白蛋白、谷草转氨酶水平均明显低于模型组(P < 0.05)。③结果表明四氯化碳可以诱导大鼠肝纤维化骨髓间充质干细胞移植可以减轻肝脏纤维化程度,改善肝脏功能[10]

 

 

各项临床试验证明,经过干细胞疗法后患者肝功能有明显恢复趋势相信随着研究的进一步深入,骨髓干细胞的治疗机制会更加明确、局限性会被逐步克服,骨髓干细胞移植也将给肝病患者带来新的希望。

 

文献参考

[1] JiangY,VilleneuvePJ,FentonSS,etal.Livertransplantationandsubsequentriskofcancer:findingsfrom aCanadiancohortstudy.LiverTranspl,2008,14:1588-1597.

 [2] Stockmann HB, IJzermans JN. Prospects for the temporarytreatment of acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol,2002, 14(2): 195-203

[3] 曲强, 李秉璐,  李晓斌,  等.  中国医学科学院中国协和医科大学科学年会学术论文集

[C]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2007, 436-41

[5] Terai S, Ishikawa T, Omori K, et al. Improved liver functionin patients with liver cirrhosis after autologous bone mar-row cell infusion therapy. Stem Cells, 2006, 24(10): 2292-8

[6] Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-BonabM, et al. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesen-chymal stem cell transplantation in patients with decom-pensated liver cirrhosis. Arch Iran Med, 2007,10(4):459-66

[7] Lyra AC, Soares MB, da Silva LF, et al. Feasibility andsafety of autologous bone marrow mononuclear cell trans-plantation in patients with advanced chronic liver disease.World J Gastroenterol, 2007, 13(7): 1067-73

[8] Lyra AC, Soares MB, da Silva LF, et al. A pilot randomizedcontrolled study used to evaluate efficacy of autologousbone marrow mononuclear cells transplantation in patients with advanced chronic liver disease (abstr). Hepatology,2007,46(Suppl): 271A

[9]  WU Feng;PU Chun-wen;ZHANG Yong;The Sixth People’s Hospital of Dalian;中国肝脏病杂志(电子版) ,Chinese Journal of Liver Diseases(Electronic Version) ,2015,03

[10]王长武; 房新辉,骨髓间充质干细胞经尾静脉移植治疗肝纤维化,Chinese Journal of Tissue Engineering Research February 5, 2016 Vol.20, No.6 

 

(责任编辑:美亚生物)